Nel 1972 dirige il suo primo successo cinematografico fu "Mimì metallurgico ferito nell'onore", primo film con la coppia Giannini e Melato il film parla di un siciliano che si trasferisce al nord e s'innamora di una torinese ma scopre di essere a sua volta tradito dalla moglie. Gli altri due film con la coppia protagonista sono: "Film d'amore e d'anarchia - Ovvero Stamattina alle 10 in via dei Fiori nella nota casa di tolleranza..." (1973), la storia di un uomo che vuole uccidere Mussolini ma viene distratto dall'amore per due prostitute (Melato e Lina Polito) e il secondo "Travolti da un insolito destino nell'azzurro mare d'agosto" (1974) dove un uomo e una donna diversi per i ceti a cui appartengono e nelle idee politiche (lei ricca, repubblicana di destra del nord e lui povero, comunista del sud) si ritrovano soli su un'isola deserta.

Il film che farà conoscere la Wertmuller a livello internazionale è "Pasqualino settebellezze" (1975) sempre con Giannini protagonista dove interpreta un codardo che farebbe di tutto per sopravvivere. Per questo film la Wertmuller divenne la prima regista donna candidata agli Oscar e anche Giannini fu candidato allo stesso premio come miglior attore. Nel 1985 dirige un film al femminile con Angela Molina, Harvey Keitel e Isa Danieli, "Un complicato intrigo di donne, vicoli e delitti" che è la storia di un gruppo di donne che vogliono  vendicare i loro figli morti a causa della mafia. Per la tv dirige i due film "Il decimo clandestino" (1989) con piera degli Esposti e Dominique Sanda tratto dai racconti di Guareschi e "Sabato, Domenica e Lunedi" (1990) dall'omonima opera teatrale di Eduardo De Filippo con Sofia Loren, Luciano De Crescenzo e Luca De Filippo.